Die Studie

Eine jüngst veröffentlichte Studie von Melchart und Koautoren [1] untersuchte die Häufigkeit hepatotoxischer Reaktionen in der TCM-Klinik Kötzting von 1994 bis 2015. Eingeschlossen wurden Patienten, die mit Chinesischer Arzneitherapie behandelt wurden und deren Leberenzym ALT (Alanin-Aminotransferase, GPT) bei Krankenhausaufnahme innerhalb des Normbereichs lag. Kurz vor Entlassung wurde dieser Leberwert kontrolliert. Eine Erhöhung des ALT-Wertes bis zum 5fachen des oberen Normwertes wurde als Anpassungsreaktion der Leber interpretiert, ein darüber liegender Anstieg als Leberschädigung (liver injury). Die Behandlungsdauer war wegen der Dauer des stationären Aufenthalts auf durchschnittlich 19,5 Tage begrenzt. Der Zusammenhang der Leberschädigung mit den chinesischen Arzneien wurde mittels der international üblichen RUCAM- (oder CIOMS-)Skala geprüft. 

Es wurden 21.740 Patientenfälle ausgewertet. Ein Leberenzymanstieg über den Normbereich hinaus trat in 3,93% der Fälle auf, eine Leberschädigung mit mindestens 5fachem Anstieg der ALT bei 26 Patienten (0,12%). Die Autoren stellen bei 8 von diesen 26 Patienten einen „wahrscheinlichen“, in 16 Fällen einen „möglichen“ Zusammenhang mit der chinesischen Arznei fest, in 2 Fällen schossen sie einen Kausalzusammenhang aus. Unter den eingenommenen Arzneidrogen fielen Bupleuri Radix (chai hu) und Scutellariae Radix (huang qin) besonders auf, sie waren in je 7 der „wahrscheinlichen“ und „möglichen“ Fälle beteiligt, in 6 Fällen davon waren sie gemeinsam vertreten. 

Die Autoren gingen bei ihrer Analyse von einer bekannten Hepatotoxizität („associated with potential liver injury as evidenced from the scientific literature“) einer Reihe von weiteren Arzneidrogen aus, die bei den Fällen beteiligt waren, nämlich Bombyx batryticatus (jiang can), Dictamni cortex (bai xian pi), Ephedrae herba (ma huang), Glycyrrhizae radix (gan cao), Polygoni multiflori caulis (shou wu teng), Polygoni multiflori radix (he shou wu), Polygoni cuspidati rhizoma (hu zhang), Psoraleae fructus (bu gu zhi), Puerariae radix (ge gen), Rhei radix et rhizoma (da huang), Sennae folium* (fan xie ye) und Toosendan fructus* (chuan lian zi). 

*Bezeichnung an die gültige Nomenklatur angepasst.

Kommentar 

Diese Studie liefert eine wertvolle, bisher nicht gekannte Datenbasis für die Beurteilung eines möglichen Hepatotoxizitätsrisikos chinesischer Arzneidrogen, indem sie sich durch folgende Merkmale auszeichnet:

-        das prospektive Design

-        eine hohe Fallzahl mit 21.470 einbezogenen Patienten, die eine valide Abschätzung der Inzidenz für eine relevante Leberschädigung nicht vorbelasteter Patienten im Rahmen einer begrenzten Anwendungsdauer (durchschnittlich 19,5 Tage) erlaubt

-        die vorherige Prüfung auf Identität und Kontaminationen der eingesetzten Drogen

-        den Bezug auf europäische Verhältnisse durch Ausschluss bei uns verbotener oder wegen ihrer Toxizität nicht üblicher Mittel und übermäßig hoher Dosierungen

-        und nicht zuletzt die volle Transparenz hinsichtlich aller Bestandteile der eingenommenen Rezepturen und der Berechnung der RUCAM-Scores.

Dafür ist den Autoren zu danken. Ein wichtiges Signal  ist, dass relevante Leberschädigungen durch Chinesische Arzneitherapie – zumindest unter den Bedingungen der Studie - selten auftreten und sich nach Absetzen der Therapie meist gut zurückbilden. Hinsichtlich der Interpretation der Ergebnisse erscheinen jedoch einige Anmerkungen und Korrekturen zu der Studie angebracht. 

Bei der Beurteilung eines Kausalitätszusammenhangs zwischen bestimmten Drogen und den beobachteten Leberschädigungen ist es ein springender Punkt, inwieweit man eine Hepatotoxizität für diese Drogen bereits als belegt betrachtet. Eine bekannte Hepatotoxizität führt zur Aufwertung der Wahrscheinlichkeit eines Kausalzusammenhangs im RUCAM-Score, der in der Studie Anwendung fand, um 1 bis 2 Punkte. Diese  Punkte machen oft den Unterschied zwischen einem „möglichen“ und einem „wahrscheinlichen“ Zusammenhang aus. Wird eine Annahme ohne ausreichende Evidenz getroffen, läuft man Gefahr, Vorverurteilungen zu bestätigen und Fehlannahmen zu perpetuieren. Durch häufige Wiederholungen werden Aussagen jedoch nicht wahrer. Zudem kann sich eine Evidenz bezüglich einer Kausalitätszuweisung nur auf „wahrscheinliche“ oder „sehr wahrscheinliche“ Zusammenhängen stützen, um Fehldeutungen zu vermeiden. „Mögliche“ Zusammenhänge können eine unterstützende Eigenschaft haben oder eine erhöhte Aufmerksamkeit auf bestimmte Drogen lenken, aber keine Evidenz begründen.

Für mehrere Arzneidrogen, die in der Studie mit einem Hepatotoxizitätsverdacht belegt wurden, sind diese Vorbehalte zutreffend. Am augenfälligsten betrifft das Glycyrrhizae radix. Diese Droge ist die am häufigsten angewandte Arzneidroge in der Chinesischen Medizin, in vielleicht 50% der Rezepturen ist sie enthalten. Fällt ein Hepatotoxizitätsverdacht auf eine Rezeptur, ist in ca. der Hälfte der Fälle Glycyrrhizae radix automatisch dabei beteiligt. Ähnliches gilt für andere in der Chinesischen Medizin häufig angewandte Drogen, wie Atractylodis macrocephalae rhizoma oder Angelica sinensis radix. Der Verdacht ist daher nur dann begründet, wenn die Beteiligung einer Arzneidroge bei Leberschädigungen signifikant höher auftritt als ihre durchschnittliche Anwendungshäufigkeit. Zurückhaltung gilt es zu üben, wenn die Verschreibung einer bestimmten Droge in der Praxis häufig mit einem tatsächlich potenziell hepatotoxischen Mittel zusammen vorkommt, weil die Mittel bei bestimmten Erkrankungen gleichermaßen indiziert sind oder sich deren Wirkungen gut ergänzen. Hier kann die häufige Beteiligung einer Droge ein falsches Bild erzeugen.

In einer früheren kleineren Studie aus der Klinik Kötzting [2] fielen Glycyrrhizae radix und Atractylodis macrocephalae rhizoma signifikant häufiger als Rezepturbestandteile bei Leberenzymerhöhungen auf. Die Autoren beschrieben diese Ergebnisse als möglicherweise zufallsbedingt oder durch Störfaktoren bedingt, da diese Drogen bis dahin in der Literatur nicht als hepatotoxisch aufgefallen seien. In der jetzigen Untersuchung sind Glycyrrhizae radix und Atractylodis macrocephalae rhizoma nur in jeweils 2 von 9 Fällen mit einem „wahrscheinlichem“ Zusammenhang an einer Leberschädigung beteiligt, wobei hier nicht eine mehr als 2-fache, sondern eine mehr als 5-fache ALT-Erhöhung über dem Normwert als Einschlusskriterium zugrunde liegt. Dennoch wird ein Hepatotoxizitätsverdacht für Glycyrrhizae radix ausgesprochen, weil diese Eigenschaft bekannt sei.

Ein beteiligter Autor hat für Glycyrrhizae radix (gan cao) wiederholt eine belegte Hepatotoxizität in Anspruch genommen [3-5], was in der RUCAM-Auswertung der vorliegenden Studie die Wahrscheinlichkeit eines Zusammenhangs mit der Leberreaktion um 2 Punkte erhöhte. Diese Beurteilung geht auf zwei dürftig dokumentierte Fallberichte einer einzigen Publikation aus Hongkong zurück [6]. Einer dieser beiden Fallberichte ist für Teschke und Koautoren[3, 5] ausreichend, die Hepatotoxizität für gleich drei Drogen gleichzeitig zu belegen, was mit den Gesetzen der Logik schwerlich vereinbar ist. Als Begründung diente, dass die Hepatotoxizität der genannten Drogen bekannt sei, Referenzen werden jedoch weder von den Fallberichterstattern noch von Teschke et al. benannt. Eine vollständige Wiedergabe der angewandten Rezepturbestandteile fehlt, ebenso wie eine Authentifizierung der Drogen oder Prüfung auf Kontaminanten. 

Das anerkannte und am häufigsten angewandte Testverfahren zur Beurteilung der Kausalität eines Leberschadens durch Arzneimittel ist der RUCAM (oder CIOMS)-Test [7]. Die bei Teschke et al. [3] angegebenen Werte für den RUCAM-Test sind fingiert: der Test wurde nicht ordnungsgemäß durchgeführt. Eine Nachberechnung ergab für die genannten Drogen einen RUCAM-Score von 2 bzw. 3 anstatt „6 bis 8“, demnach ist der Zusammenhang „unwahrscheinlich“ bzw. gerade noch „möglich“ [8]. Die genannten Fallberichte sind daher als Beleg für eine Hepatotoxizität indiskutabel. Für eine Hepatotoxizität von Glycyrrhizae radix existiert keine Evidenz.

Ein weiteres Beispiel ist Bombyx batryticatus. Auch hierfür wird von den Autoren ohne Berechtigung eine Hepatotoxizität als bekannt zugrunde gelegt. In vielen größeren Fallzusammenstellungen zu Leberschädigungen fällt diese Droge nicht auf [9-19]. In der Publikation von B. Shaw [20] war Bombyx batryticatus gerade bei 2 von 40 Patienten mit einer Leberreaktion, die in einem wahrscheinlichem oder möglichem Zusammenhang mit chinesischer Arzneitherapie stand, unter den Bestandteilen der Rezeptur vertreten, ohne dass dieses Anlass für das Aussprechen eines Hepatotoxizitätsverdachts war.  Das Review von Tu et al. [21] referiert ausführlich die Nebenwirkungen von Bombyx batryticatus, eine Lebertoxizität wird dabei nicht erwähnt. Sucht man unter „Bombyx“ und „liver injury“ bzw. „hepatotoxicity“ in Pub Med, findet man 3 Arbeiten, die eine hepatoprotektive Eigenschaft dieser Droge beschreiben. Für eine potenzielle Hepatotoxizität steht allein eine Arbeit von Teschke et al. [22], die sich wiederum auf die untaugliche Hongkonger Fallstudie [6] beruft. 

Für eine valide Kausalitätsbeurteilung ist eine klare Evidenz für die Annahme einer „bekannten“  Hepatotoxizität zu fordern. Pflanzliche Drogen, insbesondere der TCM, stellen eine besondere Herausforderungen dar: Die Mittel werden selten als Einzeldrogen angewandt. Bei Multikomponentenpräparationen ist es schwer, einen bestimmten Bestandteil für die Reaktion verantwortlich zu machen. Die Identität der eingesetzten Drogen ist sicher zu stellen, da Verwechslungen oder bewusste Verfälschungen vorkommen. Ferner sind Kontaminationen durch Verunreinigungen durch unerwünschte Stoffe oder durch konventionelle Arzneimittel auszuschließen. Auch die Art der Zubereitung oder Vorbehandlung einer Droge kann eine ausschlaggebende Rolle spielen [9], die häufig gerade zwecks Reduzierung einer Toxizität vorgenommen wird. Daher kann man Untersuchungsergebnisse aus einer anderen Therapierichtung (z.B. Kampo, Ayurveda), die eine andere Präparation verwendet, nicht vorbehaltlos auf die TCM übertragen. 

Die Voraussetzungen für eine Evidenz sind nur für wenige Drogen erfüllt. Bei Polygoni multiflori Radix (he shou wu) liegen sie zweifelsfrei vor. Diese Droge wird häufig auch als Einzelmittel eingesetzt, unter den zahlreichen Fallberichten wurden teilweise die Identität überprüft oder Kontaminanten ausgeschlossen. Für Dictamni cortex (bai xian pi) liegen nur wenige Fälle mit einer Anwendung als Einzelmittel vor [23, 24]. Bei dieser Droge fällt jedoch auf, dass sie deutlich häufiger an Leberschädigungen beteiligt ist es als ihrer Anwendungshäufigkeit entspricht. 

Weitere Drogen mit unzureichend belegter Evidenz, die in der Studie als potenziell hepatotoxisch behandelt werden, sind Sennae folium, Polygoni cuspidati rhizoma, Polygoni multiflori caulis, Puerariae radix und Rhei radix et rhizoma. Zum Beispiel Puerariae radix: Teschke et al. [22] nennen als Referenz dafür eine Veröffentlichung über zwei Fälle von Hepatitis durch den Saft von Pueraria lobata-Wurzel aus Korea [25]. Eine Authentifizierung der Zubereitungen wurde nicht dokumentiert. Der Saft kann bezüglich seiner phytochemischen Zusammensetzung nicht mit einem Dekokt aus der getrockneten Droge, wie es im Rahmen der Chinesischen Medizin eingesetzt wird, gleichgesetzt werden. Die durchgeführten RUCAM-Tests mit jeweils einem Score von 10 [25] sind nicht glaubwürdig, da die Differential­diagnostik unvollständig ist bzw. die quo ante-Hepatotoxizität unzureichend belegt ist. 

Der RUCAM-Test vergibt zwei Punkte für eine Hepatotoxizität, wenn diese in der Produktcharakteristik aufgeführt ist, und einen Punkt, wenn es nur in der Literatur Belege dafür gibt [7]. Eine Produktcharakteristik existiert für Rohdrogen nicht, TCM-Fertigarzneimittel mit einer einzigen Droge als Wirkstoff existieren nur als Ausnahme. Für die gesicherte, wenn auch sehr seltene Hepatotoxizität von Polygoni multiflori Radix (he shou wu) können jedoch sinngemäß 2 Punkte angesetzt werden. Für andere Drogen, die in Publikationen genannt werden, für die aber keine eindeutige Evidenz besteht, ist eine Abstufung mit einem quo ante-Punktwert von „1“ angemessen: So für Ephedrae herba und Toosendan fructus, Bupleuri radix und Scutellariae radix. Für die übrigen in den Hepatotoxizitätsfällen vorkommenden Arzneidrogen der Studie sind keine stichhaltigen Referenzen dokumentiert, die einen Punkt rechtfertigen würden. 

Dieser Ansatz hat in nicht wenigen Fällen eine Korrektur der Beurteilung zur Folge (Tab. 1). Von den 9 Fällen der Studie, in denen der Zusammenhang mit der Chinesischen Medizin „wahrscheinlich“ sein soll, bleiben nur 4 übrig: die Fälle 3, 12, 14 und 19(2), jeweils mit einem RUCAM-Score von 6. Dieser „wahrscheinliche“ Zusammenhang gilt für die gesamte Rezeptur und  kann nur dann auf eine einzelne Arzneidroge angewendet werden, wenn nur ein Bestandteil der Rezeptur für einen Hepatotoxizitätsverdacht in Frage kommt. Das gilt für den Fall Nr. 12, in dem nur Toosendan fructus mit einem Punktwert von „1“ einen RUCAM-Score von 6 für einen „wahrscheinlichen“ Zusammenhang begründet. Der RUCAM-Test legt fest, dass wenn andere Arzneimittel alternativ als Ursache in Frage kommen, ein Punktabzug von „2“ vorzunehmen ist [7]. Sind 2 oder mehr Arzneidrogen mit vorbestehendem Hepatotoxizitätsverdacht beteiligt, dann sind, wenn man die Kausalität auf die einzelnen Arzneidrogen herunterbrechen will, diese 2 Punkte abzuziehen. Es kann dann für diese einzelnen Drogen keine „wahrscheinliche“ Kausalität mehr festgestellt werden.

Tab. 1: RUCAM-Scores und ihre Zusammensetzung lt. Melchart et al. (schwarz) und Korrekturen lt. Reevaluation (rot). Im Fall 19(2) wurde der Patient nach 3 Jahren gegenüber mehreren Drogen reexponiert. Die Scores beziehen sich jeweils auf das Dekokt insgesamt; zur Beurteilung der einzelnen Arzneidrogen muss der Wahrscheinlichkeitsscore jeweils um 1 Punkt reduziert werden. Aussage RUCAM-Score: >8 Punkte: "sehr wahr­scheinlich", 6-8 Punkte "wahrscheinlich", 3-5 Punkte: "möglich", <3 Punkte: unwahrscheinlich, ausgeschlos­sen oder nicht beurteilbar. Es werden nur die Drogen angeführt, für die eine Hepatotoxizität belegt ist oder von der Publikation beansprucht wird, weitere in den Rezepturen enthaltene Drogen sind nicht erwähnt.

Eine besondere Betrachtung verdienen Bupleuri radix und Scutellariae Radix. In der Kampomedizin gibt es eine Fülle von Hepatotoxizitätsfällen unter Rezepturen, die diese Mittel enthalten. Meist sind beide Mittel gleichzeitig vertreten, z.B. in der Rezeptur sho-saiko-to (entsprechend xiao chai hu tang). In der chinesischen Medizin sind Leberschädigungen unter diesen Mitteln jedoch kaum bekannt [26]. Die Drogen der Kampomedizin sind mit denen der Chinesischen Medizinnicht ohne weiteres vergleichbar. Für Bupleuri Radix wird in der Kampomedizin die Spezies Bupleurum falcatumeingesetzt [27], in der Chinesischen Medizin sind die Spezies B. chinense oder B. scorzonerifolium offizinell [28]. In Japan werden ganz überwiegend Standardrezepturen in Form von Granulaten eingesetzt. Für deren Extraktion kann auch ein Alkoholanteil eingesetzt werden [27], wodurch die Extrakte in ihrer Zusammensetzung nicht gleichzusetzen sind mit Dekokten der Chinesischen Medizin. Im Tierversuch war die akute Toxizität von Bupleuri radix bei alkoholischen Extrakten höher als bei wässriger Extraktion [29]. Innerhalb der Chinesischen Medizin gab es bisher nur vereinzelte Fallberichte mit unzureichenden Kausalitätskriterien [30, 31], in denen Bupleuri radix und Scutellariae radix - jeweils gemeinsam - vorkamen.  

Mit der vorliegenden Studie sind zum ersten Mal mehrere Fälle von Rezepturen mit wahrscheinlichem Zusammenhang zu einer Leberschädigung unter Beteiligung von Bupleuri radix und Scutellariae radix dokumentiert, bei denen auf Identität der Drogen und Kontaminationen geprüft wurde. An den 4 Fällen, die nach Korrektur mit einem „wahrscheinlichen“ Zusammenhang bestehen bleiben, ist zweimal Bupleuri radix und dreimal Scutellariae radix beteiligt. Im Fall 3, in dem beide Drogen beteiligt sind, kommt als potenziell ursächliches Agens auch Ephedrae herba vor, im Fall 14 (ohne Bupleuri radix) auch Toosendan fructus. Eine eindeutige Zuweisung an Bupleuri radix oder Scutellariae radix gelingt daher hier nicht. Im Fall 19 sind als Drogen mit einem quo ante-Verdacht nur diese beiden vertreten. Besonders schwer wiegt hier die Reexposition des Patienten mit einer Rezeptur (19.2), in der wiederum diese beiden Drogen enthalten waren, aber nur 3 andere Drogen (Curcumae longae rhizoma, Curcumae radix und Mori ramulus), die zuvor schon gegeben wurden, für die keinerlei Verdachtsmomente vorliegen. Zusätzlich beeindrucken auch die vielen Fälle mit einem möglichen Zusammenhang, in denen die beiden Drogen beteiligt sind. 

Basierend auf dieser neuen Datenqualität muss man die Hepatotoxizität von Bupleuri radix und Scutellariae radix neu beurteilen. Entweder ist die eine oder die andere Droge oder es sind beide Drogen zusammen als potenziell hepatotoxisch anzusehen. Eine definitive Kausalitätszuweisung zu der einen oder anderen Droge erscheint nach dem gegenwärtigen Erkenntnisstand jedoch nicht ohne weiteres möglich. Bei Einsatz der einen wie der anderen Droge muss man auf die sehr seltene Möglichkeit einer idiosynkratischen (nicht vorhersehbaren) Reaktion gefasst sein. 

Eine Neubewertung erscheint auch für Toosendan fructus angebracht. Bisher galt eine mögliche Hepatotoxizität nur für den Fall der Überdosierung [32]. Nun ist die Droge bei zwei von 4 Fällen mit wahrscheinlichen Zusammenhang beteiligt, im Fall 12, ohne dass eine weitere verdächtige Droge in der Rezeptur enthalten ist. Offenbar kommt eine Hepatotoxizität auch im normalen Dosisbereich vor. Leider sind die Dosierungen in der vorliegenden Studie nicht detailliert aufgeführt. Wenn aber eine Dosisabhängigkeit besteht, handelt es sich eher um eine intrinsische Hepatotoxizität, die mit zurückhaltender Dosierung zu beherrschen wäre. 

Für eine Neubewertung von Ephedrae herba reichen die Ergebnisse der Studie nicht aus. Diese Droge ist bei Fall 3 beteiligt, in dem auch Bupleuri radix und Scutellariae radix gegeben wurden, so dass keine eindeutige Zuordnung möglich ist. Das gilt auch für Fall 7 und die erste Rezeptur im Fall 19(1), für die der Zusammenhang nur „möglich“ ist, im Fall 20 wurde gleichzeitig Bupleuri radix eingesetzt. Die Zahl der insgesamt in der Literatur dokumentierten Hepatotoxizitätsfälle unter Beteiligung von Ephedra herba muss gegenüber der millionenfachen Anwendung der Droge als Nahrungsergänzungsmittel vor allem in den Jahren vor 2004 abgewogen werden, jedoch rückt diese Droge mit den Fällen der vorliegenden Studie in den oberen Bereich einer „möglichen“ Hepatotoxizität. 

Schlussfolgerung

Die Studie enthält eine bisher nicht gekannte Datenqualität für die Abschätzung eines Hepatotoxizitätsrisikos chinesischer Arzneidrogen. Die in der Publikation vorgenommenen Evaluationen sind jedoch zum Teil nicht stichhaltig. Als ausreichend gesichert muss eine mögliche Hepatotoxizität von Bupleuri radix oder Scutellariae radix oder von beiden Drogen zusammen bezeichnet werden, wobei eine weitere Differenzierung zurzeit nicht möglich ist. Eine mögliche Hepatotoxizität scheint auch für übliche Dosierungen von Toosendan fructus zu gelten, auch wenn die Dosierungen in den betreffenden Fällen der Studie nicht explizit wiedergegeben wurden. Gesichert war bisher schon die mögliche Leberschädigung durch Polygoni multiflori radix, wozu die Studie keine weitere Unterstützung liefert. Fälle von Hepatotoxizität scheinen hierdurch in westlichen Ländern weniger vorzukommen als in Asien. 

Insgesamt sind Leberschädigungen unter Chinesischer Arzneitherapie sehr selten, und ihre Prognose ist, wenn sie rechtzeitig erkannt werden, im Allgemeinen gut. Bei einer längeren Anwendungsdauer als von 19,5 Tagen wie in der vorliegenden Studie ist die Inzidenz wahrscheinlich höher anzusetzen als vorliegend berichtet. Wenn Leberreaktionen in Zusammenhang mit Chinesischer Arzneitherapie auftreten, ist nicht nur der Klinik Kötzting, sondern auch in jedem anderen Fall anzuraten, eine vollständige differential­diagnostische Abklärungvollständige differential­diagnostische Abklärung vorzunehmen, um die Kausalität zu bestätigen oder zu falsifizieren, damit die Evidenz bezüglich chinesischer Arzneidrogen mit tatsächlichem Hepatotoxizitätsrisiko zunimmt. Das Centrum für Therapiesicherheit in der Chinesischen Arzneitherapie (CTCA) ist dafür ein geeigneter Ansprechpartner.

Literatur:

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8. Wiebrecht A. Fragwürdige Pseudowissenschaft - zur angeblichen Hepatotoxizität chinesischer Arzneimittel. Chinesische Medizin 2017;32:25-31 Bitte link setzen zu: https://www.ctca.center/de/stellungnahmen/kommentare.html
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Neue Studie zur Embryotoxizität einiger chinesischer Arzneidrogen mit unzuverlässigen Ergebnissen

 veröffentlicht: 31.07.2019

Die Arbeitsgruppe Li et al. mit Wissenschaftlern aus Hongkong und Deutschland hat eine Studie zu 10 chinesischen Arzneidrogen veröffentlicht, in der sie eine (vorgeblich) vorhandene bzw. nicht vorhandene Embryotoxizität, die aus Tierversuchen bekannt sei, mit Ergebnissen aus von ihnen durchgeführten neuen in vitro-Tests verglichen (1). Es handelt sich um folgende Arzneidrogen mit den bezeichneten Charakteristika:

Tripterygium wilfordii (lei gong teng), eine  Droge, die aufgrund ihrer erheblichen 
      Toxizität als obsolet gilt,
Hirudo (shui zhi), der Blutegel, traditionell in der Schwangerschaft kontraindiziert 
Trichosanthis Radix (tian hua fen), traditionell in der Schwangerschaft kontraindiziert
Coptidis Rhizoma (huang lian), nach modernen Erkenntnissen in der Schwangerschaft 
      kontraindiziert (2)
Astragali Radix (huang qi) – ohne bekanntes Schwangerschaftsrisiko
Paeoniae Radix alba (bai shao) – ohne bekanntes Schwangerschaftsrisiko
Scutellariae Radix (huang qin) – ohne bekanntes Schwangerschaftsrisiko
Notoginseng Radix (san qi) – traditionell in der Schwangerschaft mit Vorsicht 
      anzuwenden
Carthami Flos (hong hua), nach modernen Erkenntnissen in der Schwangerschaft 
      kontraindiziert (2)
Salviae miltiorrhizae Radix (dan shen), traditionell wegen möglicher Abortgefahr in der 
      Schwangerschaft kontraindiziert

Diese Drogen wurden zunächst nach ihrer aus der Literatur bekannten Embryotoxizität (stark – schwach – nicht vorhanden) kategorisiert. Die vorgenommenen Einordnungen sind jedoch in mehrfacher Hinsicht fehlerhaft.

Tripterygium wilfordii (lei gong teng) und Hirudo (shui zhi) werden zutreffend als stark embryotoxisch klassifiziert. Für das ebenfalls als stark embryotoxisch bezeichnete Trichosanthis Radix (tian hua fen) existieren jedoch keine verwertbaren Daten, die auf ein Dekokt oder ein Granulat anwendbar wären. In der Arbeit von Li et al. werden Daten zu Trichonsanthin angeführt. Dieses ist ein aus Trichosanthis Radix isoliertes Protein, das eine starke Abortwirkung hat und auch klinisch per Injektion für diesen Zweck eingesetzt wurde. Wegen häufiger Allergien wurde diese Anwendung verlassen. Über eine abortive Wirkung hinaus zeigte Trichosanthin embryotoxische und teratogene Effekte im Tierversuch. Das Protein wird durch Hitzeeinwirkung wahrscheinlich denaturiert und ist dann unwirksam. Auch wenn sich dadurch ein embryotoxisches Risiko nicht ausschließen lässt, so können diese Daten nicht auf einen Gesamtextrakt aus Trichosanthis Radix bezogen werden, der aus einer Abkochung hervorgeht. Eine Embryotoxizität von Trichosanthis Radix lässt sich aus den bislang vorliegenden Daten weder herleiten noch negieren. 

Auch für Astragali Radix (huang qi) fehlen Daten bzgl. einer möglichen Embryotoxizität. Es existieren lediglich tierexperimentelle Studien zu dem Inhaltsstoff Astragalosid IV. Am Kaninchen bzw. an der Ratte zeigte sich eine erhöhte Anzahl von Todgeburten und teilweise Entwicklungsverzögerungen, jedoch keine Missbildungen (3-6). Eine Aussage zum Gesamtextrakt von Astragali Radix ist aufgrund dieser Daten nicht möglich.

Coptidis Rhizoma (huang lian) wird von Li et al. aufgrund von Literaturdaten als „schwach embryotoxisch“ bezeichnet. Obwohl die eher unwesentliche Studie von Chuang et al. (7) zitiert wird, die hierunter ein nicht signifikantes leicht vermindertes Geburtsgewicht von Neugeborenen zeigte, wird unverständlicherweise die sehr ernst zu nehmende Studie derselben Autorengruppe ignoriert, die ein signifikantes Missbildungsrisiko nachweisen konnte, wenn die Mütter diese Droge während des 1. Schwangerschaftstrimenons eingenommen hatten (8). Coptidis Rhizoma muss daher als stark embryotoxisch behandelt werden, was durch das Vorliegen von Humandaten eine besondere Relevanz erlangt.

Für Paeoniae Radix alba (bai shao) wird ein schwaches embryotoxisches Risiko angegeben, Literaturzitate fehlen dafür. Ein Dekokt aus der Droge zeigte bei der Maus keine embryotoxischen oder teratogenen Effekte, im Test an Stammzellen trat keine signifikante Zytotoxizität auf (9). 

Eine fehlende Embryotoxizität für Scutellariae Radix (huang qin), Notoginseng Radix (san qi) und Salviae miltiorrhizae Radix (dan shen) stimmt mit Angaben aus der Literatur überein. Hingegen wird die ausgeprägte Embryotoxizität von Carthami Flos (hong hua) verkannt. Das Dekokt bzw. ein wässriger Extrakt aus dieser Droge zeigte bei der Ratte neben einer erhöhten Abortrate eine erhöhte Rate von Todgeburten, fetalen Entwicklungsverzögerungen und Missbildungen (10, 11), bei der Maus vermehrtes Absterben von Embryonen sowie ebenfalls eine erhöhte Rate von Todgeburten und Missbildungen (12, 13). 

Somit stellt ein großer Teil der Angaben zur vorgeblich bekannten Embryotoxizität der 10 Drogen entweder eine Unter- oder eine Überbewertung dar, in zwei Fällen ist eine Beurteilung mangels aussagefähiger Daten nicht möglich. Die Arbeit von Li et al. untersuchte nun für diese Drogen verschiedene in vitro-Methoden zur Bestimmung einer Embryotoxizität und verglich ihre Ergebnisse mit der (vorgeblich) bekannten Embryotoxizität aus in vivo-Versuchen. In vitro-Methoden haben den Vorteil, dass sie zu einer Einsparung von Versuchstieren führen. Es stellt sich die Frage, wie gut sie ein Embryotoxizitätsrisiko vorhersagen können bzw. inwieweit ihre Ergebnisse mit denen aus in vivo-Versuchen korrelieren. Die Arbeitsgruppe wendete 3 verschiedene Testsysteme an, nämlich den embryonalen Stammzelltest (EST), den Mikromassentest (MM) und die komplette Embryokultur (WEC) in zwei Varianten: WEC (PM1) und WEC (PM2). 

Eine Übersicht über die vorgebliche, die tatsächlich bekannte in vivo-Embryotoxizität sowie die Embryotoxizitätsprädiktion der verschiedenen in vitro-Testverfahren gibt die Tabelle. Für die Drogen Trichosanthis Radix (tian hua fen) und Astragali Radix (huang qi) können keine Angaben bzgl. einer bekannten Embryotoxizität gemacht werden, da keine verwertbaren Vorergebnisse dazu existieren. Es zeigt sich, dass die in vitro- Ergebnisse häufig von den bisher bekannten Risiken abweichen. Die starke Embryotoxizität von Hirudo wird nur in 2 von 4 Tests als solche identifiziert, die von Coptidis Rhizoma nur in 1 von 4, die recht gut belegte starke Embryotoxizität von Carthami Flos wird überhaupt nicht als solche erkannt. Andererseits sprechen Ergebnisse aus mehreren in vitro-Tests für eine schwache Embryotoxizität von Drogen, von denen eine solche nicht bekannt ist.

Tabelle: Gegenüberstellung der in vivo-Embryotoxizität nach Literaturergebnissen (angeblich und tatsächlich) mit den in vitro-Ergebnissen aus verschiedenen Testverfahren lt. Li et al. (1)

Schlussfolgerung: Die Veröffentlichung von Li et al. hat die bisher bekannte Embryotoxizität aus in vivo-Versuchen zum großen Teil nicht korrekt wiedergegeben. Die ausgeprägte Embryotoxizität von Coptidis Rhizoma und von Carthami Flos wurde unterbewertet bzw. negiert, eine angebliche schwache Embryotoxizität von Paeoniae Radix alba wird nicht belegt und steht im Gegensatz zu Daten aus der Literatur. (Auf zahlreiche weitere Fehler bei den Zitaten, den Zahlenangaben bzw. den Einheiten zu Angaben aus der Literatur soll hier nicht weiter eingegangen werden.). Die vorgestellten in vitro-Testverfahren stellen eine interessante Bereicherung dar, ihre Ergebnisse zu den 8 Drogen mit verwertbaren vorliegenden in vivo-Daten korrelieren jedoch nur bedingt mit den bisher bekannten Ergebnissen aus der Literatur. Zur Frage, inwieweit in vitro-Teste zur Reproduktionstoxizität chinesischer Arzneidrogen in vivo-Studien ersetzen können, bedarf es weiterer Forschung.

Axel Wiebrecht

Quellen:

1.         Li L, Yin Tang L, Liang B, et al. Evaluation of in vitro embryotoxicity tests for Chinese herbal medicines. Reprod Toxicol. 2019;89:45-53.

2.         Wiebrecht A. Sicherheit in der Chinesischen Arzneitherapie. In: Focks C, ed. Leitfaden Chinesische Medizin. 7^thed. München: Elsevier; 2017:978-1028,1160-1164.

3.         Zhu JB, Zhu YP, Zhang TG. [Evaluation of toxicity of astragaloside IV in rats and rabbits] (Chinese). Du Lixue Zazhi [Journal of Toxicology]. 2007;21(4):317-318.

4.         Zhu JB, Wan XY, Zhu YP, et al. Effect of astragaloside IV on the embryo-fetal development of Sprague-Dawley rats and New Zealand White rabbits. J Appl Toxicol. 2009;29(5):381-385.

5.         Zhu YP, Zhang TB, Wan XY, et al. [Study on the teratogenicity of astragaloside IV in SD rats] (Chinese). Zhong Chengyao [Chinese Traditional Patent Medicine]. 2010;32(10):1783-1785.

6.         Wan XY, Zhu JB, Zhu YP, et al. Effect of astragaloside IV on the general and peripartum reproductive toxicity in Sprague-Dawley rats. Int J Toxicol. 2010;29(5):505-516.

7.         Chuang CH, Lai JN, Wang JD, et al. Use of Coptidis Rhizoma and foetal growth: a follow-up study of 9,895 pregnancies. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2006;15(3):185-192.

8.         Chuang CH, Doyle P, Wang JD, et al. Herbal medicines used during the first trimester and major congenital malformations: an analysis of data from a pregnancy cohort study. Drug Saf. 2006;29(6):537-48.

9.         Xu W, Xu L, Deng B, et al. The potential impact of Radix Paeoniae alba in embryonic development of mice. Phytother Res. 2017;31(9):1376-1383.

10.       Lin BH, Yan DP, Zhou LR, et al. [Toxicity and effects of Flos Carthami on rat pregnancy and embryonic development] (Chinese). Anhui Zhongyi Xueyuan Xuebao [Journal of Anhui University of Chinese Medicine]. 1998;17(4):50-52.

11.       Zhao YL, Feng B, Zhou Y, Zhang J. [Study on selective expression of toxicity of Flos Carthami in pregnant rats] (Chinese). Liaoning Zhongyi Zazhi [Liaoning Journal of TCM]. 2011;38(11):2274-2276.

12.       Nobakht M, Fattahi M, Hoormand M, et al. A study on the teratogenic and cytotoxic effects of safflower extract. J Ethnopharmacol. 2000;73(3):453-459.

13.       Song XQ, Li JH, Wei HP, et al. [Effects of Flos Carthami on estrogen/progesterone and their receptors in early pregnancy of mice] (Chinese). Zhongguo Xiandai Yixue Zazhi [China Journal of Modern Medicine]. 2014;24(32):5-8.

veröffentlicht: *Leicht veränderte Fassung eines Artikels aus der Deutschen Zeitschrift für Akupunktur 2016;59(4): 33-35

Rolf Teschke hat in den letzten Jahren mehrere Artikel in internationalen Zeitschriften zur vermeintlichen Hepatotoxizität chinesischer Arzneimittel verfasst. Er hat sich des Öfteren als kritischer Wissenschaftler gezeigt, in Bezug auf die chinesischen Arzneimittel werden von ihm jedoch sämtliche Grundsätze vergessen. Ein Review, das behauptet, dass der Zusammenhang mittels der CIOMS-Skala für 28 von 57 Arzneidrogen bzw. Kombinationsmittel nachgewiesen sei, beruht teilweise auf wissenschaftlich wertlosen Fallberichten und unhaltbaren Kausalitätsaussagen.

Eine Autorengruppe um den Erstautor Rolf Teschke hat in den letzten Jahren mehrere Artikel in internationalen Zeitschriften zur vermeintlichen Hepatotoxizität chinesischer Arzneimittel verfasst. Rolf Teschke hat sich des Öfteren als kritischer Wissenschaftler gezeigt, der wiederholt eine sorgfältige Kausalitätsbestimmung mittels der CIOMS-Skala bei Verdacht auf Arzneimittel-verursachter Lebertoxizität einforderte. Im Falle der chinesischen Arzneimittel werden jedoch sämtliche Grundsätze vergessen. Ein Review, das behauptet,dass der Zusammenhang mittels der CIOMS-Skala für 28 von 57 Arzneidrogen bzw. Kombinationsmittel nachgewiesen sei, beruht teilweise auf wissenschaftlich wertlosen Fallberichten und unhaltbaren Kausalitätsaussagen. In einigen Fällen hat eine CIOMS-Prüfung gar nicht stattgefunden, dennoch werden diesen Fällen CIOMS-Werte untergeschoben. Selbst diese Werte halten einer Überprüfung bei Weitem nicht stand. Der TCM rechnen die Autoren fälschlicherweise auch Arzneidrogen zu, die ausschließlich in der westlichen Medizin verwendet werden. Bezüglich zweier „Kampo“-Arzneimittel, die mit dem Appetithemmer N-nitroso-Fenfluramin verfälscht wurden, wird die Hepatotoxizität ohne stichhaltige Gründe den enthaltenen Kräutern angelastet, obwohl aufgrund von Studien und Aussagen des japanischen Gesundheitsministeriums die chemische Beimischung dafür verantwortlich zu machen ist.

Schlussfolgerung: Den Autoren muss ein bewusstes Vorgehen und eine tendenziöse Haltung unter­stellt werden. Das Review bleibt weit hinter dem üblichen Standard ihrer Autoren zurück. Ungeach­tet dessen ist die mögliche Hepatotoxizität chinesischer Arzneimittel ein wichtiges und ernst zu nehmendes Thema, zu dessen Klärung die vorliegende Arbeit keinen Beitrag leistet.

In den letzten Jahren erschien in verschiedenen internationalen Zeitschriften eine Reihe von Artikeln einer bestimmten Autorengruppe zur Hepatotoxizität chinesischer Arzneimittel. Der jeweils als Erstautor auftauchende Rolf Teschke zeichnete sich des Öfteren als akkurater Wissenschaftler aus, der in geschätzt zwanzig Veröffentlichungen, mit verschiedenen Coautoren, immer wieder penibel eine korrekte Kausalitätsbestimmung bei Verdacht auf Arzneimittel-verursachter Lebertoxizität einforderte. Dabei besteht er jeweils auf der Anwendung der validierten Bewertungsskala des CIOMS (Council for International Organisations of Medical Sciences) [1], von der er zusammen mit der Autorin Danan auch ein Update erstellt hat [2].

Folgerichtig wies er die von der US Pharmakopöe vorgenommene Zuschreibung einer Hepatotoxizität an Cimicifuga racemosa zurück, weil diese Behörde eine untaugliche Skala zur Auswertung verschiedener Fallberichte verwendet habe [3]. Ähnlich analysierte er 26 Fälle von angeblicher Kava Kava-Hepatotoxizität, in denen das Bundes­institut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) einen Zusammenhang als wahrscheinlich deklariert hatte und zur Begründung für ein Verbot der Droge heranzog. Er und seine Coautoren konnten in nur einem Fall einen wahrscheinlichen Zusammenhang und in nur zwei weiteren Fällen einen möglichen Zusammenhang bestätigen [4].

Seit einigen Jahren hat Rolf Teschke, zusammen mit seinen Coautoren, ein Faible für die Chinesische Medizin entdeckt, obwohl diese nach eigenem Bekunden so gar nicht in sein ärztliches und wissen­schaftliches Weltbild passt. Seit 2012 hat er, meist mit den Coautoren C. Frenzel, J. Schulze und A. Wolff, mindestens fünf Artikel über die Hepatotoxizität vermeintlich traditioneller chinesischer Arzneimittel verfasst. Dabei wird immer wieder dieselbe Litanei verschiedener Arzneidrogen und Kombinationsmittel aufgerufen, wobei unter dem Label „TCM“ gleich auch volksmedizinische Anwendungen, Mittel aus der traditionellen koreanischen Medizin, der Kampomedizin, einige US-amerikanische Nahrungsergänzungsmittel, die unter einer Vielzahl von Bestandteilen auch mal ein chinesisches Kraut enthalten, mitunter sogar rein westliche Arzneidrogen untergebracht werden. Vergessen hat er jedoch bei diesen Standardaufzählungen zur TCM all seine Grundsätze einer kritischen Prüfung des Kausalzusammenhangs. Da wird alles aufgegriffen, was das o.g. Spektrum hinsichtlich Hepatotoxizität hergibt, teilweise mangels Übersetzung allein unter Nutzung von Abstracts.

Unter diesen verschiedenen Reviews gibt es jedoch eines, das eine Besonderheit darstellt [5]. Von diesem nehmen die Autoren in Anspruch, dass es „zum ersten Mal eine komprimierte tabellarische Zusammenstellung aller potenziell hepatotoxischen TCM-Kräuter“ präsentiere. Zudem enthalte eine weitere Tabelle eine Kausalitätsprüfung mit der CIOMS-Skala sowie die Ergebnisse positiver Reex­posi­tions­­tests. Obwohl sich die Kompilation kaum von vorangehenden Artikeln unterscheidet, darf man nun gespannt sein, zu welchen Ergebnissen die Kausalitätsüberprüfung durch die kritischen Autoren kommt. Das Ergebnis ist im abstract des Artikels zusammengefasst, das hiermit wieder­gegeben sei:

Abstract: Traditional Chinese Medicine (TCM) with its focus on herbal use became popular worldwide. Treatment was perceived as safe, with neglect of rare adverse reactions including liver injury. To compile worldwide cases of liver injury by herbal TCM, we undertook a selective literature search in the PubMed database and searched for the items Traditional Chinese Medicine, TCM, Traditional Asian Medicine, and Traditional Oriental Medicine, also combined with the terms herbal hepatotoxicity or herb induced liver injury. The search focused primarily on English-language case reports, case series, and clinical reviews. We identified reported hepatotoxicity cases in 77 relevant publications with 57 different herbs and herbal mixtures of TCM, which were further analyzed for causality by the Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS) scale, positive reexposure test results, or both. Causality was established for 28/57 different herbs or herbal mixtures, Bai Xian Pi, Bo He, Ci Wu Jia, Chuan Lian Zi, Da Huang, Gan Cao, Ge Gen, Ho Shou Wu, Huang Qin, Hwang Geun Cho, Ji Gu Cao, Ji Xue Cao, Jin Bu Huan, Jue Ming Zi, Jiguja, Kudzu, Ling Yang Qing Fei Keli, Lu Cha, Rhen Shen, Ma Huang, Shou Wu Pian, Shan Chi, Shen Min, Syo Saiko To, Xiao Chai Hu Tang, Yin Chen Hao, Zexie, and Zhen Chu Cao. In conclusion, this compilation of liver injury cases establishes causality for 28/57 different TCM herbs and herbal mixtures, aiding diagnosis for physicians who care for patients with liver disease possibly related to herbal TCM.

Für 28 von 57 veröffentlichten Arzneidrogen oder Kombinationsmittel wird die Kausalität also für begründet befunden. Mit Erstaunen nimmt man zur Kenntnis, dass darunter Drogen sind, von denen man das schwerlich erwartet hätte, wie gan cao (Glycyrrhizae Radix) oder bo he (Menthae haplo­calycis Herba). Gan cao ist die am häufigsten eingesetzte Droge der Chinesischen Arzneitherapie. Wenn sie ein hepatotoxisches Potenzial hat, sollte man erwarten, dass beim milliardenfachen Einsatz dieser Droge eine erkleckliche Anzahl von Fallberichten dazu existieren sollte. Bei Teschke et al. findet man jedoch nur eine Quelle, die Veröffentlichung von Yuen und Mitarbeitern [6]. Diese Arbeit scheint zudem auch in der Lage, gleich für 5 weitere Drogen den alleinigen Beleg für deren Hepato­toxizität anzutreten, und zwar für chuan lian zi  (Toosendan Fructus), da huang (Rhei Radix et Rhizoma),  ji gu cao (Abri Herba), jue ming zi (Sennae Folium) und ze xie (Alismatis Rhizoma).

Schauen wir uns diese ergiebige Quelle [6] einmal genauer an. Es handelt sich dabei um eine Veröf­fent­lichung über 7 Fälle von Leberreaktionen aus Hongkong. Zunächst fällt auf, dass es sich um ein besonderes Klientel handelt, nämlich um Patienten mit chronischer Hepatitis B. Eine Exazerbation der Hepatitis B als Ursache der Leberschädigung soll aber durch Bestimmung der Anzahl der HBV-DNA-Kopien ausgeschlossen sein.

Nehmen wir einmal den Fall 4 heraus und versuchen, die CIOMS-Skala darauf anzuwenden. Ein 45jähriger Patient mit HBe-AG-positiver chronischer Hepatitis B hatte 4 Wochen vor Krankenhaus­einweisung eine ALT von 70 U/l, eine AST von 44 U/l, eine alkalische Phosphatase von 102 U/l und eine GGT von 180 U/l (laborspezifische Normwerte werden nicht mitgeteilt). Einen Monat später begann er mit der Rezeptur „Lingyang Qingfei“ als Granulat. Hiervon nahm er wegen des kühlenden Effekts für die Lunge und wegen Rachenbeschwerden täglich 3mal 6g ein, bis 3 Monate später eine Gelbsucht einsetzte. Das Bilirubin lag jetzt bei 288µM, ALT bei 414, AST bei 495, die alkalische Phosphatase bei 135 und die GGT bei 178. Der abdominelle Ultraschall zeigte eine kleine zirrhotische Leber, eine vergrößerte Milz und Aszites. Die Leberwerte verbesserten sich nach Absetzen der chinesischen Medizin und nahmen nach 3 Monaten einen statischen Verlauf an bei einem Bilirubin von 94 (der Transaminasenverlauf wird nicht mitgeteilt). Der Patient wurde auf die Warteliste für eine Lebertransplantation gesetzt.

Nun zur CIOMS-Skala. Da der Patient an einer chronischen Hepatitis B mit Leberzirrhose leidet, ist die Anwendbarkeit dieser Skala zweifelhaft. Wenn man sich darüber hinwegsetzt, ist hier von einer hepatozellulären Leberschädigung auszugehen, da die Cholestaseenzyme nur minimal bzw. gar nicht angestiegen sind. Die dafür vorgesehene Prozedur sei im Folgenden durchdekliniert:

1. Zunächst ist der Zeitabschnitt von der Medikation bis zum Eintritt der Leberschädigung auf seine Plausibilität hin zu überprüfen. Dieses Zeitintervall fällt gerade noch in einen Bereich von 90 Tagen, das ergibt 2 Punkte.
2. Der Abfall der ALT ist zu beurteilen, ob er innerhalb von 30 Tagen über 50% beträgt oder weniger. Der ALT- Verlauf ist nicht dokumentiert (das Bilirubin  liegt nach 3 Monaten immer noch bei ca. einem Drittel des Spitzenwertes), ergibt 0 Punkte.
3. Ein signifikanter Alkoholkonsum soll ausgeschlossen sein, ergibt 0 Punkte, der Patient ist unter 55 Jahr alt, ergibt ebenfalls 0 Punkte.
4. Die Begleitmedikation (einschließlich der weiteren Rezepturbestandteile) ist hinsichtlich ihres zeitlichen Verlaufs auf eine mögliche Verursachung der Leberreaktion hin zu prüfen. Dazu wird nichts erwähnt, ergibt 0 Punkte.
5. Der Ausschluss anderer Erkrankungen ist zu beurteilen. Gruppe 1: Hepatitis A, B, C, durch hepatobiliäre Sonografie/Farbdoppler der Lebergefäße/Endosonografie/CT/MRT feststellbare Ursachen, Alkoholismus, kurz zurückliegende akute Hypotension (6 Ursachen). Gruppe 2: Ausschluss der Virusinfektionen CMV, EBV, HEV, HSV, VZV. Durch die Ausschlusskriterien der Fallstudie, die eingangs in der Veröffentlichung erwähnt werden, sind 4 Diagnosen der Gruppe 1 auszuschließen, was 0 Punkte ergibt. Von der Gruppe 2 ist nur die HEV-Infektion ausge­schlossen. Hier gibt es nur einen Punkt bei Ausschluss sämtlicher Diagnosen dieser Gruppe, also insgesamt 0 Punkte.
6. Bestehende Informationen über eine bekannte Hepatotoxizität der jeweiligen Droge: Falls veröffentlicht, gibt es 1 Punkt. In diesem Fall werden 3 „hepatotoxische“ Rezepturbestand­teile identifiziert, bei denen eine Lebertoxizität angeblich bekannt sei, dabei handelt es sich um cu da huang (Rhei Radix et Rhizoma, präpariert), gan cao (Glycyrrhizae Radix) und bo he (Menthae haplocalycis Herba). Es werden jedoch keine Referenzen dafür benannt. Statt Belege für Mentha hapocalyx anzuführen, werden mehrere Fälle aus der westlichen Literatur zu Pennyroyal-Öl (aus der Poleiminze, Mentha pulegium) zitiert, was offenbar über die fehlende Dokumentation einer bo he-Hepatotoxizität hinwegtäuschen soll. Eine nachge­wiesene Hepatotoxizität von gan cao wäre geradezu sensationell. Woher die Autoren diese Information beziehen, bleibt leider im Verborgenen. Bensky, Clavey und Stöger [6] erwähnen bei Überdosierung von da huang (und nur dann) als mögliche Folge Gelbsucht, nach Langzeit­anwendung Leberzirrhose, jedoch erwähnt nicht einmal die sonst sehr kritische Monografie „Rheum palmatum  L. and Rheum officinale BAILLON, Radix“ [7] der Europäischen Arznei­mittelagentur eine Hepatotoxizität. Eine Überdosierung ist bei der angegebenen Tagesdosis für die Rezeptur mit 12 Bestandteilen auszuschließen, es ergeben sich 0 Punkte.

Zusammenfassend kommen also gerade 2 Punkte bei Anwendung der CIOMS-Skala zusammen. Nach CIOMS ist demnach ein kausaler Zusammenhang „unwahrscheinlich“. Die Autoren bezeichnen den Zusammenhang zwischen der Rezeptur und der Leberreaktion als „wahrscheinlich“, wobei sie nicht explizit erklären, welche der drei identifizierten Drogen oder ob sie mehrere davon für die Reaktion verantwortlich machen.

Nicht berücksichtigt ist dabei noch, dass bei den Rezepturen nichts über deren weitere Bestandteile bekannt ist, dass die Identität der angegeben Drogen nicht gesichert ist, dass Verunreinigungen oder gar bewusste Verfälschungen nicht ausgeschlossen wurden. Aus wissen­schaftlicher Sicht ist der Fallbericht für eine Identifizierung hepatotoxischer Drogen indiskutabel. Um die anderen Fälle steht es nicht viel besser, diese kommen maximal auf einen Score von 3 Punkten, was formal eine Kausalität gerade in den Bereich des „möglich“ rückt – freilich mit allen genannten Einschränkungen, die eine Aussage über Kausalität letztlich verbieten.

Und nun kommt der Artikel von Teschke und Coautoren: Da wird dem Fall 4 ein CIOMS-Wert von „6-8“ verpasst. Wie kommt das zustande? In ihrer Tabelle stehen die Drogen unter der Überschrift: „Reported causality assessment by CIOMS scale in cases of assumed herbal hepatotoxicity by TCM“.  In der Veröffentlichung von Yuen et al. [6] fehlt aber jede Erwähnung einer CIOMS-Skala. Stattdessen haben deren Autoren die Kausalität nach Gutdünken für 3 ihrer 7 Fälle als „definitiv“, für 2 als „wahrscheinlich“ und für 2 als „möglich“ angegeben. Teschke und Koautoren haben offensichtlich für diese Bewertungen ungeprüft in ihrem Artikel die passenden CIOMS-Scores eingesetzt: Für „wahrscheinlich“ 6 bis 8 (daher auch kein fester Wert, sondern eine Spannweite), für „hoch wahrscheinlich“ über 8, und für „möglich“ 3 bis 5 Punkte. Bzgl. einer weiteren Publikation sind sie ebenso verfahren.

Was ist die richtige Bezeichnung für ein solches Vorgehen? Hochstapelei? Wissenschaftlicher Betrug? Wohl nicht zufällig haben es die Autoren vermieden, unter „Methodik“ etwas über das Zustande­kommen ihrer CIOMS-Scores zu erwähnen. Mit diesem dreisten Taschen­spielertrick versuchen sie aus wissenschaftlich wertlosen Daten Evidenzen zu konstruieren. Damit nicht genug: Sie schaffen es, aus einem Fallbericht bis zu drei „hepatotoxische“ Drogen gleichzeitig zu kreieren, als hätte der jeweilige Fallbericht eine Kausalzusammenhang für alle Drogen mit „bekann­ter Hepatotoxizität“ gleichzeitig bestätigt.

Es bleibt der Phantasie des Lesers überlassen, was stellenweise hochakribische Wissenschaftler dazu bewegt, all ihre Grundsätze zu vergessen. Herr Teschke war schon einmal Thema eines Editorials und Artikels in der Deutschen Zeitschrift für Akupunktur, in dem es um unterschiedliche Maßstäbe für chinesische und sonstige Arzneimittel ging [8, 9].

Das Review enthält weitere eklatante Fehler. Wir hatten die Autoren schon früher darauf hingewiesen, dass es sich bei Angelica archangelica nicht um ein chinesisches, sondern ein in der westlichen Medizin gebrauchtes Kraut handelt [10]. Die Autoren beharren jedoch unbeirrt auf ihrer Fehlzuweisung. Eine Recherche in der chinesischen Literaturdatenbank „Chinese Academic Journals“ (CAJ) fand zu Angelica archangelica wenige Artikel botanischen Inhalts, in einem Artikel wird darauf hingewiesen, dass es in Lebensmitteln, Getränken und in der kasch­mirischen Volksmedizin verwendet wird, in einer Arbeit mit Vergleich zu chinesischen A. sinensis-Proben stammen die A. archangelica-Chargen aus Polen. In pharmazeutischem Zusammenhang taucht es in einer Arbeit aus der Zeitschrift Gouwai Yiyao (Zhiwu Yao Fence) [World Notes on Plant Medicine] auf, in der ein Artikel aus Finnland referiert wird [11]. Eine Anwendung im Rahmen der Chinesischen Medizin konnte nicht gefunden werden.

Eine Inauguration ist, dass von Teschke und Mitarbeitern jetzt auch die Pflanze Germander (Teucrium chamaedrys) der TCM zugerechnet wird. In einer neueren Arbeit des Erstautors und Coautoren [12] wird diese Pflanze mehrfach als „TCM herb“ bezeichnet und ihr ein ganzer Abschnitt über den Pathomechanismus ihrer Hepatotoxizität gewidmet. Eine Recherche im CAJ lieferte nur eine einzige Arbeit hierzu, es handelt sich dabei um eine Kurznotiz zu einem Artikel aus dem Canadian Medical Association Journal [13].

Auf alle Fehler und Schwächen der vorliegenden Arbeit kann hier nicht eingegangen werden, doch ein Punkt muss noch erwähnt werden. Die Autoren zählen auch die „Kampo“-Mittel zur Gewichts­abnahme Chaso und Onshido auf, unter denen 156 Fälle von Lebertoxizität in Japan auftraten, bis die Mittel verboten wurden. Beide Kräutermischungen waren mit N-nitroso-Fenfluramin (Derivat des Appetithemmers Fenfluramin) versetzt. Unsere Autoren sehen jedoch die Ursache für die Leber­toxizität nicht in diesen Verfälschungen, sondern in den Kräutern: „(The) hepatotoxic property (of N-nitroso-fenfluramine) was not established. N-nitroso-fenfluramine therefore is merely an adulterant and not related to liver injury.”  Dabei berufen sie sich auf die Veröffentlichung von Adachi et al. [14] und verkehren deren Aussage geradezu ins Gegenteil. Dort heißt es: „All the herbal components labeled on these products have not been reported to be hepatotoxic. … N-nitroso-fenfluramine is a possible hepatotoxic ingredient.”

Das japanische Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Wohlfahrt charakterisierte N-nitroso-Fenfluramin aufgrund von Tierversuchen als das hepatotoxische Agens [15], das auch in verschiedensten anderen Mitteln zur Gewichtsabnahme enthalten war und in mehreren hundert Fällen zu Leberschäden einschließlich Lebertransplantationen und Todesfällen führte. Es muss schon als böswillig gewertet werden, wenn Herr Teschke und Co. versuchen, die Schuld den chinesischen Kräutern in die Schuhe zu schieben.

Schlussfolgerung

Die vorliegende Arbeit ist ein Affront gegen die Wissenschaft und bleibt weit unter dem üblichen Standard ihrer Autoren zurück. Da es sich nicht um Erstsemester-Praktikanten handelt, wissen die Autoren vermutlich, was sie tun, wenn Daten frisiert und Tatsachen verdreht werden. Man muss ihnen eine tendenziöse Haltung unterstellen. Die Arbeit ist für die Beurteilung der Hepatotoxizität chinesischer Arzneimittel unbrauchbar. Seriöse Wissenschaftler sollten prüfen, ob sie ihren Namen als Coautor von Herrn Teschke zur Verfügung stellen.

Bei aller Kritik an wissenschaftlicher Unaufrichtigkeit ist jedoch nicht zu verkennen, dass Leber­reaktionen für die Chinesische Arzneitherapie ein ernst zu nehmendes Thema sind. Das Centrum für Therapiesicherheit in der Chinesischen Arzneitherapie (CTCA) hat kürzlich einen Newsletter dazu veröffentlicht, der Drogen benennt, deren Hepatotoxizität ausreichend belegt ist und denen unsere besondere Aufmerksamkeit gelten sollte [16].

Quellen:

1. Danan G, Benichou C. Causality assessment of adverse reactions to drugs--I. A novel method based on the conclusions of international consensus meetings: application to drug-induced liver injuries. J Clin Epidemiol 1993;46:1323-1330

2. Danan G, Teschke R. RUCAM in drug and herb induced liver injury: The update. Int J Mol Sci 2016;17:14

3. Teschke R, Schulze J. Suspected herbal hepatotoxicity: requirements for appropriate causality assessment by the US Pharmacopeia. Drug Saf 2012;35:1091-1097

4. Teschke R, Fuchs J, Bahre R, Genthner A and Wolff A. Kava hepatotoxicity: comparative study of two structured quantitative methods for causality assessment. J Clin Pharm Ther 2010;35:545-563

5. Teschke R, Zhang L, Long H, et al. Traditional Chinese Medicine and herbal hepatotoxicity: a tabular compilation of reported cases. Ann Hepatol 2015;14:7-19

6. Yuen MF, Tam S, Fung J, Wong DK, Wong BC and Lai CL. Traditional Chinese medicine causing hepatotoxicity in patients with chronic hepatitis B infection: a 1-year prospective study. Aliment Pharmacol Ther 2006;24:1179-1186

7. Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC). Community herbal monograph on Rheum palmatum L. and Rheum officinale Baillon, Radix: European Medicines Agency. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Herbal_-_Community_herbal_monograph/2009/12/WC500018401.pdf, 2007

8. Ots T. Wissenschaftler, Theologen, Esoteriker, Atheisten, Agnostiker und das schlechte Gewissen mancher Schulmediziner. Dt Zschr Akupunktur 2014;57(4):4-5

9. Wiebrecht A. Ist bei einer Risikobeurteilung der Chinesischen Medizin die Einhaltung wissenschaftlicher Standards überflüssig? Dt Zschr Akupunktur 2014;57(4):16-19

10. Wiebrecht A, Kalg A. Herbal hepatotoxicity - an update on traditional Chinese medicine preparations (letter). Aliment Pharmacol Ther 2014;40:737-738

11. Liu DY. [Structure determination of coumarinic ingredients isolated from Angelica archangelica root] (Chinese). Gouwai Yiyao (Zhiwu Yao Fence) [World Notes on Plant Medicine] 1990;5:215-216

12. Teschke R, Larrey D, Melchart D and Danan G. Traditional Chinese Medicine (TCM) and herbal hepatotoxicity: RUCAM and the role of novel diagnostic biomarkers such as MicroRNAs. Medicines 2016;3:18

13. Li CM. [The shi can xiang ke plant Germander can cause hepatitis] (Chinese). Guowai Yixue (Zhongyi Zhongyao Fence) [Foreign Medical Sciences (TCM Volume)] 1997;19:16

14. Adachi M, Saito H, Kobayashi H, et al. Hepatic injury in 12 patients taking the herbal weight loss AIDS Chaso or Onshido. Ann Intern Med 2003;139:488-492

15. Nakadai A, Inagaki H, Minami M, et al. [Determination of the optical purity of N-nitrosofenfluramine found in the Chinese slimming diet] (Japanese). Yakugaku Zasshi 2003;123:805-809

[16] Centrum für Therapiesicherheit in der Chinesischen Arzneitherapie (CTCA).  http://www.ctca.de/index.php/de/infos-fuer-fachkreise/leber/moegliche-lebertoxizitaet-durch-chinesische-arzneidrogen, 2016

"Rattengift" in chinesischen Heilmitteln? 

veröffentlciht: 2004

aus: Deutsche Zeitschrift für Akupunktur (DZA) 47(4),2004:49-51

Unter dieser Überschrift - allerdings ohne Fragezeichen - erschien Ende Juni ein Artikel im Greenpeace Magazin Nr. 4/2004 [1]. Berichtet wird über einen Fall des Allgemeinmediziners Rainer PliessŸ aus Sulzheim, Unterfranken. Eine schwangere Frau, die wegen Neurodermitis einen chinesischen Heilkräutertee getrunken hatte, sei "krebsrot und mit Pusteln übersät" in seine Praxis gekommen. Herr Pliess führte die Reaktion der Patientin auf  Schwermetallbelastung zurück, stellte seine Daten dazu aber nicht zur Überprüfung zur Verfügung.

Der Artikel berichtet, Herr PliessŸ habe die Heilkräuter in einem Labor auf Schadstoffe analysieren lassen, wonach sich in der Probe 60 µg/kg Cadmium, 30 µg/kg Thallium und 990 µg/kg Blei fanden. Die Kräuter wurden aus einer deutschen Apotheke bezogen. Herr Pliess führte die Reaktion der Patientin auf die Schwermetallbelastung zurück.

Weiter berichtete der Artikel, dass der Allgemeinmediziner im Sommer 2003 aus vier Apotheken (Tübingen, Berlin, Düsseldorf, Gerolzhofen) 80 "gängige Heilkräuterrezepturen aus der traditionellen chinesischen Medizin" kaufte und ebenfalls analysieren ließ. Zum Vergleich besorgte er sich in Deutschland angebaute Heilpflanzen und Wildkräuter aus dem brasilianischen Regenwald. Von den chinesischen Tees seien in einer Probe 102,5 µg/kg Thallium, in einer anderen Probe 626,1 µg/kg Cadmium gefunden worden. Die chinesischen Tees seinen "bis zu hundert Mal höher mit Schwermetallen und Pestiziden belastet" gewesen als die Heilpflanzen aus Deutschland und Brasilien.

Wie sind die Ergebnisse zu werten? 

Zunächst ist anzumerken, dass der Greenpeace-Artikel die (in diesen Konzentrationsbereichen wenig gebräuchliche) Einheit "µg/kg" verwendet, die dem mit der Spurenanalytik nicht vertrautem Leser eine hohe Belastung vortäuscht, so entsprechen z.B. 100 µg/kg einem Wert von 0,1 mg/kg (Faktor 1000 !). Zur toxikologischen Beurteilung sind sicherlich weder Wildkräuter aus dem brasilianischen Regenwald heranzuziehen noch in Deutschland angebaute Heilpflanzen, sondern allgemein anerkannte Grenzwerte. Für Arzneimittel gibt es dazu in Deutschland keine allgemein verbindlichen Richtlinien, sondern nur den Entwurf einer Empfehlung des Bundesministeriums für Gesundheit von 1991 [2]. Danach liegen die Höchstwerte, bezogen auf Trockengewicht, für Blei bei 5,0 mg/kg, für Cadmium bei 0,2 mg/kg (in Ausnahmefällen bis 0,5 mg/kg), für Quecksilber bei 0,1 mg/kg. Der Artikel fährt lediglich einen Wert unter den 80 Proben an, der diese Grenzen überschreitet, nämlich für Cadmium mit 626,1 µg/kg (=0,626 mg/kg). Dieses ist sicher kein erfreuliches, aber auch kein so sensationelles Ergebnis, wie der Artikel den Anschein erweckt.

Für die Thalliumbelastung von Arzneimitteln existieren keine Grenzwerte. In dieser Hinsicht kann man die Höchstgehalte heranziehen, die für Lebensmittel festgelegt sind. Bis zum 1. November 2000 galten hierfür die ZEBS-Richtwerte der Zentralen Erfassungs- und Beratungsstelle für Umweltchemikalien [3]. Danach wurden diese vom Bundesinstitut für gesundheitlichen Verbraucherschutz und Veterinärmedizin (BgVV) zurückgezogen [4] und durch die EG-Verordnung 466/2001 [5] ersetzt. Diese wiederum enthält aber keine Werte für Thallium, so dass man auf die ZEBS-Richtwerte rekurrieren muss. "Nach einer gutachterlichen Stellungnahme des Arbeitskreises Lebensmittelchemischer Sachverständiger der Länder und des BgVV (ALS) vom März 2001 können die Richtwerte für in Verordnung (EG) 466/2001 nicht geregelte Sachverhalte weiterhin als Beurteilungsgrundlage dienen, z.B. der BgVV-Richtwert für Thallium in Obst und Gemüse" heiߟt es auf einer Internetseite des Bundesumwelt-ministeriums [6].

Nach den ZEBS-Richtwerten gilt für Obst und Gemüse ein Thallium-Richtwert von 0,1 mg/kg [3]. Dieser bezieht sich auf frisches Obst und Gemüse. Erhöhte Werte werden praktisch nur für Raps und Grünkohl befunden. Der in einer Probe der von Pliess untersuchten TCM-Tees gefundene Wert von 102,5 µg/kg Thallium würde diesen Richtwert numerisch gerade überschreiten. Zu berücksichtigen ist jedoch, dass es sich bei dem Tee um getrocknete Pflanzenteile handelt, wobei ein Trocknungsfaktor von mindestens 5 anzusetzen ist, d.h. nach Trocknung von Obst bzw. Gemüse müsste der ZEBS-Richtwert bei 0,5 mg/kg liegen. Weiterhin ist zu berücksichtigen, dass es sich um Tees handelte, die nicht im Ganzen verzehrt, sondern als wässrige Dekokte eingenommen werden. In die Wasserphase gehen aber nach Angaben der Firma Herbasin nur ca. 10 bis 20 Prozent der Schwermetalle über [7], ähnliche Größenordnungen fanden Schilcher und Peters [8] bereits 1990 für den üblichen Heiߟwasseraufguss: Sie berichteten von ܜbergangsraten zwischen 10 und 36 Prozent und stellten Modellrechnungen der absoluten Schwermetallgehalte von wässrigen Extraktionslösungen an.

Nach Veröffentlichung des Greenpeace-Artikels stellte die Arbeitsgemeinschaft Deutscher TCM-Apotheken (TCM-Apo AG) umgehend Recherchen in die verschiedensten Richtungen an und versuchte insbesondere, von Herrn Pliess nähere Daten über die Bezugsquellen, die auffälligen Drogen und die Analyseergebnisse zu erhalten. Nachdem diese auf sich warten ließen, kaufte die AG 10 verschiedene chinesische Drogen bei vier verschiedenen Lieferanten ein und ließ diese durch das Labor für Rückstands- und Spurenanalytik der Sebastian Kneipp Forschung in Bad Wörishofen hinsichtlich ihres Gehaltes an Blei, Cadmium, Quecksilber und Thallium in der Droge und im jeweiligen Dekokt analysieren. Bemerkenswert ist dabei, dass für die Dekoktherstellung die weitaus drastischeren Bedingungen des Chinesischen Arzneibuches [9] im Vergleich zum "normalen" Heißwasser-aufguss westlicher Arzneidrogen herangezogen wurden.

Die erhaltenen Daten stützen die Angaben der Firma Herbasin und die Ergebnisse von Schilcher und Peters. Tabelle 1 zeigt die durch Analyse mittels ICP/MS erhaltenen Werte. Bis auf den Bleigehalt von 0,12 mg/kg im Dekokt von Citri Reticulatae Pericarpium (ܜbergangsrate ca. 12%) sind in allen anderen Dekokten die gefundenen Schwermetallwerte kleiner als die jeweilige Nachweisgrenze. Dies gilt auch für die vergleichsweise hohen Cadmiumwerte in den Drogen Clematidis Radix und Polygoni Multiflori Caulis. Auch für die Thalliumwerte gilt: im Dekokt nicht nachweisbar. Der Leser mag aufgrund dieser Daten selbst beurteilen, ob der oben genannte Tee als rattengifttauglich anzusehen ist.

Tabelle 1: Schwermetallgehalte in Droge und zugehörigem Dekokt (alle Werte  in mg/kg). 
               Pb=Blei, Cd=Cadmium, Hg=Quecksilber, Tl=Thallium. Rdr. = in der Rohdroge, 
               Dkt. = im Dekokt

Im übrigen sei darauf hingewiesen, dass Thallium beim Menschen in Form von radioaktiv markiertem Thalliumchlorid intravenös zur Szintigrafie verabreicht wird, dabei werden üblicherweise 2 µg Trägerthallium eingesetzt [10]. Dieses würde einer Menge von 20g des belasteten Tees entsprechen, falls dieser verzehrt und das darin enthaltene Thallium vollständig resorbiert werden würde. Diese Thalliummenge liegt bei einem 70 kg schweren Menschen um den Faktor 2000 unter der Menge, bei der erste toxikologische Erscheinungen beobachtet werden [10].

Kommentar

Um die Therapiesicherheit für TCM-Drogen zu erhöhen, wäre es hilfreich, wenn Herr PliessŸ seine Daten bzgl. sämtlicher Messergebnisse und der Lieferanten zumindest für damit befasste Fachleute zur Verfügung stellen würde. Von verschiedenen Seiten wurde er dazu immer wieder aufgefordert: von der Arbeitsgemeinschaft Deutscher TCM-Apotheken, von Prof. Dobos, Essen und von Seiten des Centrums für Therapiesicherheit in der Traditionellen Chinesischen Arzneitherapie (CTCA). Zwar versprach er immer wieder, diese Daten zu liefern, bisher ist es dazu aber nicht gekommen. Möglicherweise ist der oben genante Messwert für Cadmium der einzige, der die gültigen Höchstgehalteüberschreitet. Wenn man annimmt, dass bei jeder der 80 Proben ungefähr 5 verschiedene Parameter (wie Schwermetalle, Pestizide) untersucht wurden, so käme man auf 400 Messungen. Dafür wäre eine einzige Grenzwertüberschreitung sogar als recht gutes Ergebnis zu bezeichnen. Unter Zugrundelegung dieser Annahme würde die reiߟerische und unseriöse Aufmachung des Greenpeace-Artikels bei Offenlegung der Daten offensichtlich werden. Ist dieses vielleicht der Grund für das Zurückhalten der Daten?

Die Autoren bleiben die Erklärung, warum die geschilderte Hautreaktion der Patientin bei Schwermetallwerten, die deutlich unterhalb der Grenzwerte liegen, als toxische Reaktion gewertet werden soll, schuldig. In Frage kommt - soweit überhaupt ein Zusammenhang mit dem chinesischen Tee besteht - allerdings eine allergische Reaktion, die natürlich auch unter einer chinesischen Arzneitherapie möglich ist [11]. Aber auch eine Exazer-bation der Grundkrankheit Neurodermitis mit bakterieller Superinfektion, aus welcher Ursache auch immer, kommt in Betracht. Ohne Kenntnis von Details kann keine sachgerechte Bewertung erfolgen.

Immerhin sollte die Überschreitung des Cadmium-Richtwertes in nur einem Fall Anlass genug sein, nach der Ursache für die Belastung zu fragen und an einer Verbesserung der Arzneiqualität zu arbeiten. Leider ist nicht bekannt, von welchem/n Lieferanten die Bestandteile des Tees stammen, ob Prüfzertifikate hierfür vorlagen noch welcher Droge der erhöhte Cadmiumwert zuzuordnen ist. Weder der Greenpeace-Artikel noch Herr PliessŸ haben dem Schutz des Verbrauchers einen Dienst erwiesen, vielmehr dazu beigetragen, eine Therapierichtung ohne substanziellen Grund zu diffamieren.

Dr. Axel Wiebrecht 
Centrum für Therapiesicherheit in der Traditionellen Chinesischen Arzneitherapie (CTCA) 
Bundesallee 141 
12161 Berlin 
Tel. (030) 850 10 67 
Fax (030) 8270 4264 
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Dr. Uwe Gasser 
Sebastian Kneipp Forschung 
Labor für Rückstands- und Spurenanalytik 
Leonhard- Oberhäußer- Str, 1 
86825 Bad Wörishofen 
Tel. (08247) 96 59 44 
Fax (08247) 96 59 41 
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Literatur:

1. http://www.greenpeace-magazin.de/magazin/reportage.php?repid=2074 
2. Bundesministerium für Gesundheit. Bekanntmachung von Empfehlungen für Höchstmengen an Schwer-metallen bei Arzneimitteln pflanzlicher und tierischer Herkunft (Arzneimittel-Kontaminanten-Empfehlungen-Schwermetalle). Entwurf vom 17.10.1991 (BMG 355-5135) 
3. Richtwerte für Schadstoffe in Lebensmitteln. BGBl 49, 1997:182 
4. Richtwerte für Schadstoffe in Lebensmitteln werden vom BgVV zurückgezogen. BGBl 43, 2000:1020 
5. Verordnung (EG) Nr. 466/2001 der Kommission vom 8. März 2001 zur Festsetzung der Höchstgehalte für bestimmte Kontaminanten in Lebensmitteln i. d. F. vom 13. 4. 2004 
6. Bundesministerium für Umwelt, Naturschutz und Reaktorsicherheit. http://www.bmu.de/de/1024/js/ sachthemen/gesundheit/gesundheitsstadt/lebensmittel/fachinfo_lebensmittel/ 
7. Firma Herbasin, Schreiben vom 28.08.2000. Pharmazeutische Zeitung Nr. 6/2001 
8. Schilcher H., Peters H.: "Empfehlung von Richt- und Grenzwerten für den maximalen Blei- und Cadmium-Ge-halt von Arzneidrogen und daraus hergestellter pharmazeutischer Zubereitungen", Pharm Ind 52( 7), 1990:916-921 
9. Die Zubereitung des Dekoktes erfolgt grundsätzlich nach dem im "Arzneibuch der chinesischen Medizin" (DAV Verlag Stuttgart, Stand 10/2001) beschriebenen Verfahren: 10,0 g Droge in 200 ml Wasser 30 min ziehen lassen, 30 min köcheln, sorgfältig sieben. Die Droge in den Topf zurückgeben und mit 150 ml neuem Wasser 30 min köcheln, sorgfätig sieben. Die beiden Flüssigkeiten vereinigen und das Endvolumen messen. 
10. Fachinformation Thallium 201TI Chlorid 
11. Hummelsberger J, Wiebrecht A, Kirchhoff S, Hosbach I, Bervoets-Fauska K, Rapp R. Centrum für Therapiesicherheit in der Traditionellen Chinesischen Arzneitherapie (CTCA) gegründet. DZA 46(4), 2003:  34-36